幸运28官网先锋转录因子在编程表观基因组中起关

科学家揭示环形RNA在天然免疫中的重要功能
某复合物在心肌细胞表观遗传控制中起关键作用
北斗三号系统首颗倾斜地球同步轨道卫星成功进入工作轨道

当长链的核糖核酸“变身”成环形RNA后,这些“重塑外形”的RNA是否连“内涵”也发生了脱胎换骨的变化?中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲研究组首次发现这群拥有独特结构的环形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性,在细胞受病毒感染时环形RNA被大规模“清除”从而释放PKR参与抗病毒免疫,揭示病人体内环形RNA的“低含量”与自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病密切相关。

从单个全能受精卵产生广泛不同和特化的细胞类型涉及大规模转录变化和染色质重组。先锋转录因子在编程表观基因组中起关键作用,并在连续细胞谱系规范和分化步骤中促进其他调节因子的募集。2019年4月25号,同济大学心律失常教育部重点实验室、同济大学附属东方医院课题组长孙云甫教授、梁兴群教授团队等在Cell Research上在线发表了题为Pioneering function of Isl1 in the epigenetic control of cardiomyocyte cell fate的研究论文。该研究揭示Isl1 / Brg1-Baf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

新华社西安4月26日电在西安卫星测控中心科技人员的精确控制下,北斗三号系统首颗倾斜地球同步轨道卫星于26日成功进入工作轨道。

4月25日,相关研究成果发表于国际权威学术期刊《细胞》。

干细胞/祖细胞分化为不同的谱系涉及到一系列大规模的转录变化和染色质重组。组织特异性转录因子与表观遗传修饰因子协同作用对表观基因组进行编程,建立细胞同一性,这是由表观遗传调控机制进一步维持的。为了启动细胞程序设计,一种特殊类型的转录因子,即先锋转录因子,将发育沉默的基因嵌入在细胞核覆盖的“封闭”染色质中。先锋因子本身不足以激活基因,但它赋予染色质开放转录的能力。染色质开放有助于随后招募额外的转录因子和其他调节蛋白,这些蛋白协同工作,在谱系说明和心脏发生过程中的一系列步骤中诱导细胞类型特异性基因表达程序,多个转录因子相互配合,并整合在调控网络中,这些网络严格控制着确保心脏正常发育的转录程序。

中心技术部工程师赵国强说:“经过4次变轨控制与两次定点捕获,我们最终引导卫星进入了它的工作轨道。”

近年来,随着科学技术的发展,隐身于细胞中数以万计的环形RNA逐渐浮出水面。但与已经被科学家反复深度剖析论证与人类生命活动密切相关的线形RNA相比,RNA分子家族的“新人”——环形RNA身上至今仍有许多未解之谜。

Isl 1是一种LIM-同源结构域转录因子,在分化和整合到心脏管之前,在SHF祖细胞中瞬时表达。这些细胞被添加到心脏管的动脉和静脉极,从而使其持续生长,并形成复杂的形态发生模式SHF心脏祖细胞的部署和分化在很大程度上是造成人类先天性心脏畸形的主要原因,这凸显了更全面地了解SHF介导的心脏发育的机制的重要性。从小鼠的遗传学研究可以看出,Isl 1在SHF发展中的关键作用,表明Isl 1缺陷小鼠胚胎缺乏从SHF中提取的所有结构,包括右心室、流出道和大部分心房,因为Isl 1是SHF CPC的增殖、存活、迁移及其分化为不同心脏线的必要条件。最近的研究发现Isl 1变异体和缺失与先天性心脏病有关。尽管Isl 1在心脏发育和疾病中起着关键作用,但对其分子作用模式的详细见解却严重缺失。

4月20日深夜,我国在西昌卫星发射中心用长征三号乙运载火箭,成功发射第44颗北斗导航卫星。由于火箭无法将这颗卫星直接送入预定倾角轨道,科技人员便通过控制卫星在远地点执行4次变轨操作,一步步引导卫星进入工作轨道。

陈玲玲研究组近期在研究环形RNA的二级结构过程中发现,这些拥有闭环结构的环形RNA内部并不简单,倾向于形成16-26个碱基对的茎环结构。它们独特的“造型”能够被天然免疫因子PKR识别并结合,由此,PKR活性受到抑制,可以避免体内因PKR过度激活引起的免疫反应。而细胞中的核糖核酸酶RNase L则可以让PKR恢复自由身,这一类酶在细胞受病毒刺激下可以作用于环形RNA,将其“切割”降解,而缓慢的环形RNA生成速度不足以回补这些被降解的环形RNA,PKR得以释放参与细胞的抗病毒免疫过程。

在这里,研究显示Isl1通过塑造心脏祖细胞的染色质景观,作为驱动心肌细胞谱系的先驱因素。使用显示先天性心脏缺陷的Isl1亚型小鼠系列,Isl1结合的基因组范围分析以及心脏祖细胞及其衍生物的RNA-和ATAC-测序,揭示了Isl1下游的调节网络,其协调心脏发生。在机制上,研究显示Isl1与压缩的染色质结合并与基于Brg1-Baf60c的SWI / SNF复合物协同工作,以促进染色质景观中允许的心脏谱系特异性改变,不仅是在心脏祖细胞中具有关键功能的基因,而且还有当Isl1本身不再存在时高度表达的心肌细胞结构基因。因此,Isl1 / Brg1-Baf60c复合物在协调心脏发生和建立心肌细胞命运的表观遗传记忆中起着至关重要的作用。

据介绍,卫星进入工作轨道并进行一系列在轨测试后,将与此前发射的18颗中圆地球轨道卫星和1颗地球同步轨道卫星进行组网。

研究人员通过检测自身免疫性疾病系统性红斑狼疮病人体内数据发现, RNase L处于“弱激活状态”,环形RNA数量很低, PKR及其下游免疫信号通路则在体内过度激活。研究人员通过使用技术手段让环形RNA在病人来源的免疫细胞内数量增多,可以观察到过度激活PKR及其下游免疫信号通路被显著“控制”。研究人员发现,环形RNA就像参与天然免疫系统调控稳定的“天使”一样,管理着抗病毒“卫士”——天然免疫因子PKR的活性。在细胞受到“害虫”——病毒感染时,“天使”环形RNA会被大规模“清除”从而释放抗病毒“卫士”PKR参与抗病毒免疫反应;而在抗病毒“卫士”PKR过度激活的自身免疫性疾病——系统性红斑狼疮疾病病人体内,环形RNA含量显著降低,无法作为天然免疫系统调控稳定的“天使”继续发挥功能。

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该论文的首要通讯作者陈玲玲告诉《中国科学报》,这些发现不仅首次揭示了环形RNA的降解途径及其特殊二级结构特征,并提示环形RNA作为之前被忽略的一类新RNA分子家族可以通过形成双链茎环结构发挥免疫调控的新功能。它们的“缓慢生成”、“快速降解”以及“形成茎环结构”的特性使得它们在调控免疫稳态过程中扮演重要角色。

这项研究为环形RNA在天然免疫中的代谢和功能研究奠定基础,并为自身免疫病的临床诊断和治疗提供了新思路。

据悉,生化与细胞所博士后刘楚霄、博士研究生李响和中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所博士研究生南芳为该论文的共同第一作者,中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所杨力研究员和上海交通大学医学院附属仁济医院沈南研究员为共同通讯作者。该项工作得到生化与细胞所周兆才研究员、分子生物学技术平台和细胞分析技术平台的大力支持,并得到来自中科院、科技部和基金委的经费支持。

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